국내 연구진이 알츠하이머가 진행될 때 뇌에 여러 이상 현상을 한꺼번에 부추기는 '핵심 스위치' 역할을 하는 단백질을 찾아냈다.
기초과학연구원(IBS) 혈관 연구단 정원석 부연구단장 연구팀은 알츠하이머병의 여러 병리를 연쇄적으로 악화시키는 'ERBB4' 단백질의 역할을 규명한 연구 결과를 국제 학술지 '네이처'에 게재했다고 27일 밝혔다.
알츠하이머의 대표적 특징은 뇌에 '아밀로이드 베타'라는 단백질 조각이 비정상적으로 쌓이는 것이다. 하지만 병이 진행되면 신경세포가 지나치게 흥분하고, 기억과 학습에 필요한 신경세포 사이 연결이 사라지며 뇌 염증이 심해진다. 이런 병리가 서로 영향을 주며 병이 악화하는데 그동안 이러한 현상을 설명하는 핵심 원리가 규명되지 않았다.
연구진은 일단 생쥐를 알츠하이머 같은 상태로 만들어 관찰했다. 생쥐의 뇌 일부 신경세포에 원래 거의 나타나지 않던 ERBB4 단백질이 비정상적으로 증가한다는 사실을 발견했다. 또 이를 계기로 다양한 병리가 영향을 주고 받는 것을 확인했다. ERBB4 단백질이 늘어나자 신경세포가 과도하게 흥분했고, 주변 뇌세포가 신경세포 사이 연결을 비정상적으로 제거했기 때문이다. 염증 반응과 아밀로이드 축적도 함께 심해졌다.
연구진은 ERBB4가 그동안 각각 따로 설명되던 알츠하이머의 여러 병리를 연결하는 상위 조절 역할을 한다고 추정했다. 이를 확인하기 위해 연구진은 유전자 가위로 알츠하이머 생쥐의 해당 신경세포에서 ERBB4를 잘라냈다. 그러자 과도하게 흥분했던 신경세포가 안정되고, 신경세포 연결 손실과 뇌 염증도 줄었다. 아밀로이드가 쌓인 면적과 개수도 절반 이상 감소했고, 미로 찾기 등 행동 실험에서 기억력과 공간인지 능력이 개선됐다.
반대로 정상 생쥐의 신경세포에 ERBB4를 인위적으로 늘리자 아밀로이드가 쌓이지 않은 상태에서도 신경세포 과흥분과 연결 이상, 염증, 인지기능 저하 등 알츠하이머와 비슷한 변화가 나타났다.
연구진은 사람에서도 비슷한 단서를 찾아냈다. 연구진이 446명의 뇌 조직과 유전자 자료를 분석한 결과, 신경세포에서 ERBB4가 많이 나타날수록 아밀로이드 축적이 많고 인지 기능 저하도 심한 경향이 확인됐다.
연구진은 아밀로이드가 ERBB4를 증가시키고, 증가한 ERBB4가 다시 신경세포를 과도하게 흥분시켜 염증과 아밀로이드 생성을 부추기는 '악순환'이 일어나는 것으로 보고 있다. 현재 알츠하이머 치료제는 병의 진행을 늦추는 정도에 그치는 데, ERBB4 단백질 특성을 통해 인지 기능까지 회복시킬 새로운 치료제 개발 가능성을 발견한 것이다.
다만 실제 치료제로 나오려면 시간이 걸린다. 현재 치료 효과를 확인한 것은 생쥐 실험 단계다. ERBB4는 정상 뇌의 일부 신경세포에서는 필요한 단백질이다. 실제 치료제로 개발하려면 정상 기능은 유지하면서 비정상적으로 늘어난 ERBB4만 선택적으로 억제해야 한다. 연구진은 이를 위한 후보 물질을 시험하고 있다. 정 부연구단장은 "알츠하이머의 여러 병리 현상을 하나로 묶을 수 있는 공통 기전을 발견한 것이 이번 연구의 핵심"이라며 "실제로 치료제로 쓸 수 있는지는 현재 검증하는 단계"라고 말했다.