국내 연구진이 RNA 치료제가 세포 안에서 작동하는 핵심 원리를 밝혀냈다. RNA 치료제는 병을 일으키는 유전자를 골라 끄는 방식의 차세대 치료제다. 대사질환, 알츠하이머병처럼 특정 유전자가 과도하게 작동해 생기는 난치성 질환 치료제 개발에 도움이 될 것으로 기대된다.
과학기술정보통신부는 기초과학연구원(IBS) RNA 연구단 김빛내리 단장과 서울대 생명과학부 노성훈 교수 공동 연구팀이 유전자 작동을 조절하는 단백질 '아고넛'의 활성화 과정을 규명했다고 11일 밝혔다. 연구 결과는 이날 국제 학술지 '네이처'에 실렸다.
우리 몸의 세포는 유전자 지시에 따라 단백질을 만든다. 특정 유전자가 지나치게 많이 작동하면 특정 단백질이 과도하게 만들어져 질병으로 이어질 수 있다. RNA 치료제는 이 과정에 끼어들어 문제가 되는 단백질이 만들어지지 않도록 막는다. 일종의 '유전자 스위치 끄기' 치료법이다.
이때 핵심 역할을 하는 것이 아고넛이다. 아고넛은 세포 안의 작은 RNA(miRNA)와 결합해 문제 유전자가 내보낸 '단백질 생산 지시문'을 찾아낸다. 그런 뒤 이 지시문을 잘라 단백질 생산을 막는다. 쉽게 말해 miRNA가 "여기를 찾아가라"는 주소표 역할을 하고, 아고넛은 그 주소를 따라가 지시문을 끊어내는 단백질 가위 역할을 한다.
하지만 지금까지는 아고넛이 어떻게 miRNA를 받아들여 실제로 작동하는지 명확히 밝혀지지 않아 치료제 설계에 어려움이 많았다. 어떤 모양과 화학적 변형이 효과적인지 예측하기 어려웠기 때문이다. 원리를 모르니 많은 비용과 시간을 들이는 반복 실험을 통해 적정 조건을 찾아야 했다.
하지만 연구진은 아고넛이 작동 가능한 상태로 바뀌는 중간 과정을 관찰하는 데 성공했다. 샤페론이라는 보조 단백질이 아고넛을 열린 상태로 붙잡아 miRNA가 들어갈 공간을 만들고, miRNA가 들어오면 샤페론이 떨어져 나갔다. 이후 아고넛은 닫힌 구조로 바뀌며 유전자 지시문을 자를 수 있는 상태가 됐다. 연구진은 이 과정을 시험관에서 재현해 아고넛이 실제로 지시문을 정확히 잘라내는 것도 확인했다.
이번 연구의 의미는 miRNA의 역할을 새롭게 밝혔다는 데 있다. 기존에는 miRNA가 이미 만들어진 아고넛에 실리는 '내용물'처럼 여겨졌다. 그러나 실제로는 miRNA가 들어와야 아고넛이 제대로 기능을 갖추는 것으로 나타났다. 연구진은 세포 안의 원래 형태처럼 두 가닥으로 된 miRNA가 있을 때만 아고넛이 안정적으로 작동한다는 사실도 확인했다.
연구진은 RNA가 아고넛에 잘 실리기 위한 조건도 제시했다. RNA의 구조, 길이, 화학적 특성이 중요했다. 김빛내리 단장은 "그동안 시행착오에 의존하던 RNA 치료제 설계에 분자적·이론적 근거를 제시한 것"이라며 "보다 효율적이고 안전한 siRNA 치료제를 개발할 수 있을 것으로 기대된다"고 했다. 노성훈 교수는 "단백질이 기능을 갖춰 가는 과정을 직접 관찰한 데 의미가 크다"고 했다.