8日午後、テジョンの基礎科学研究院(IBS)本院遺伝子編集研究団の動物飼育室。不織布の帽子とマスク、ガウン、ラテックス手袋にシューズカバーまで身を包んで入ると、ステンレス棚に透明なプラスチック箱がずらりと並んでいた。白い紙の敷きわらが山のように敷かれた箱の中で、手のひらより小さな灰褐色の動物が休む間もなく動いていた。ハツカネズミかと思ったが、毛が一本もなく黄色い前歯が突き出た姿が見慣れなかった。
老化・若返り研究で科学界が注目する超長寿動物が先月IBSに居場所を得た。グーグルが老化の秘密を解明するとして最初の研究対象に指名したハダカデバネズミである。名の通り毛がなく、目も退化した見栄えのしない姿だが、寿命は32年で、似た体格のハツカネズミより10倍も長い。グーグルの子会社カリコが2013年の設立当時、人間の寿命を500年まで延ばすとしたのも、ハダカデバネズミという頼みの綱があったからである。
ハダカデバネズミは国内の動物園3カ所で見ることはできるが、研究室で飼育するのは今回が初めてである。世界でもこの動物を研究する場所は両手で数えるほど少ない。イ・ジヒョンIBS遺伝子編集研究団研究委員は「ハダカデバネズミが長生きし、がんに強いということは広く知られているが、なぜそうなのか分子レベルで因果関係まで明らかになっているものは多くない」と述べた。それだけ科学界では老化、若返り研究の鉱脈とみなされている。韓国の科学が誰も行ったことのない無病長寿の金脈探しに乗り出した。
◇ミニ臓器を作り抗がん遺伝子を追跡
ハダカデバネズミはケニア、ソマリア、エチオピアなど東アフリカの乾燥した熱帯サバンナに生息する独特なげっ歯類である。体長は8~10㎝、体重は30~35gである。地下でまるでアリのように女王となる雌を中心に集団生活をする。女王が複数の雄と交尾して子を産み、残りは生殖能力のない働き手である。
ハダカデバネズミが科学界の関心を引く理由は長生きすることだけではない。がんにかからず、痛みも感じない。さらには酸素がなくても18分耐えられる。酸素が消えるとブドウ糖の代わりに果糖からエネルギーを得られるためである。そのおかげで地下で数百匹が暮らしても窒息しない。
同じ遺伝子が人間とは全く逆に作用することもある。昨年中国の科学者は、サイエンスにハダカデバネズミのcGASタンパク質に生じたアミノ酸変異がDNA修復能力を高めるという研究結果を発表した。人間ではがんを誘発していたタンパク質だが、デバネズミでは変異が生じて正反対の役割をする。問題児が孝行者に変身した格好だ。
しかしIBSの研究陣がこの動物を導入した理由は、すでに知られる「神秘的な能力」を再確認することにはない。遺伝子編集研究団は、ハダカデバネズミを目視で観察せず、遺伝子で分子レベルから研究すると明らかにした。
ク・ボンギョン遺伝子編集研究団長はこれをラジオに例えた。ラジオがどのように作動するのか知るには外見を比較するだけで終わらず「分解して再び組み立ててみなければならない」ということだ。ク団長は「これまでのハダカデバネズミ研究は比較と観察、相関関係を見る研究が多かった」と述べ、「遺伝学をやってこそ因果関係が見られる」と語った。
IBSが選んだ研究戦略は「ミニ臓器」と呼ばれるオルガノイドと遺伝子編集である。幹細胞を立体で培養すると実際の臓器の構造と機能を再現できる。生きたハダカデバネズミを用いなくても細胞を長期間培養しながら遺伝子機能を繰り返し試すことができるという意味である。
研究陣はすでに小腸オルガノイドを作成し、続いて胃と肝臓のオルガノイドも樹立する計画だ。そうなれば栄養分を吸収し老廃物を処理する過程を細胞単位で確認できる。この時、酵素複合体である遺伝子はさみは、オルガノイドで遺伝子を自在に切断しつなぐことができる。自然の老化を見ようとすれば数十年かかるが、このような遺伝子編集を行えば急速老化を誘発できる。これを人間、ハツカネズミと比較すれば、あれほど探してきた抗がん、長寿遺伝子を発見できる可能性がある。
抗がん能力も見極められる。研究陣はDNAに損傷を与えた時、ハダカデバネズミの細胞が人間やハツカネズミとどのように異なる反応を示すのか明らかにする計画だ。がんを引き起こす遺伝子変異を段階的に誘発しながら腫瘍が始まる過程も観察できる。イ研究委員は「ハダカデバネズミでは複数のがん関連変異を入れてこそ腫瘍形成が始まるという研究がある」とし、「腫瘍発生を防ぐバリアが何なのかを知りたい」と語った。
◇24時間の温湿度制御、サウナまで完備
IBSのハダカデバネズミ研究は、昨年の海外研究交流プログラムの一環で研究者3人が米国シカゴのイリノイ大学(UIC)に赴き、トーマス・パク(Thomas Park)教授とカリコ出身のロシェル・バッフェンスタイン(Rochelle Buffenstein)博士に会ったことから始まった。バッフェンスタイン博士は生涯を通じてハダカデバネズミを研究してきた大家である。博士はカリコ在籍時の2018年、国際学術誌「eLife」に、ハダカデバネズミは死ぬまで老化しないという驚くべき研究結果を発表した。
バッフェンスタイン博士は30年にわたり飼育したハダカデバネズミ3000余りの飼育記録を調査し、生後6カ月から生涯にわたり1日当たりの死亡リスクが1万匹当たり1匹程度で、ほとんど変化がない事実を確認した。これは哺乳類でいわゆる「ゴンペルツの法則」が通用しないことを初めて確認した成果とされる。1825年の英国数学者ベンジャミン・ゴンペルツの研究によると、人は30歳以降8年ごとに疾病による死亡リスクが倍増する。
IBSの科学者は当初、ハダカデバネズミ数匹の分譲を受けて飼育するために2週間の飼育法を学びに行ったが、引退を控えた2人が自ら飼っていた100余りをまるごと寄贈したため、1年で専用の飼育室まで整えた。その間、他の実験動物とは全く異なる動物の飼育条件を最初から一つひとつ作り上げた。
ハダカデバネズミの生活はハツカネズミとは全く異なる。自然界では複数の巣穴をつなぎ、子を育てる保育室や餌倉庫、さらにはトイレまで別に作る。研究陣は透明の箱をパイプでつないでこれを模倣した。特異なことに、ハダカデバネズミは哺乳類であるにもかかわらず自ら体温を調節できない変温動物である。汗腺がなく、汗をかいて体温を下げることができない。皮下脂肪もなく、寒さにも弱い。研究陣は地下のように飼育室の温度と湿度を24時間一定に保っている。
さらにはサウナまで備えた。砂漠に生息する個体は、主に地表に近い巣穴に何層にも積み重なって集まっている。地下深部よりも温かいためである。IBSの研究陣は一つの箱の床にオンドルのようにヒーター線を敷いた。飼育室でハダカデバネズミが最も多く集まっている箱がそこだった。イ・ジヒョン博士は「私たちはこの空間をサウナと呼ぶ」と述べた。
餌は韓国仕様にした。野生個体は地下に生息するだけに根菜を主に食べる。イリノイ大学でも主にサツマイモを与えた。IBSの研究陣は米国よりはるかに甘い国産サツマイモを与えている。ブドウやモモ、リンゴも頻繁に与える。この日、1匹が葉にブドウの実を一つくわえ、立ち上がったまま壁を激しく引っかいていた。イ博士は「本能に従い、餌をくわえて貯蔵庫へ運ぼうとする行動だ」と説明した。餌の違いが成長過程にどのような変化をもたらすかも明らかにする計画だ。
◇オルガノイド動物園で研究を加速
より大きな課題は繁殖である。女王がいる場所に雄を入れてもすぐに交尾するわけではない。新しい群れで最初の子を見るまで1年以上かかった事例もある。他の群れの匂いがすると、女王が雄を殺すこともある。交尾の1~2週前に別の箱に入れて匂いを抜く時間を設けるのもそのためだ。
さらには雌雄の判別も肉眼では難しく、交尾できるほど成熟したかどうかの見極めも容易ではない。女王がいなくなると雌がその座をめぐって命懸けの競争をすることもある。そのような場合に備え、研究員が随時飼育室を点検しなければならない。研究陣はこうした問題を解決するため、これまで手作業で行ってきた雌雄識別を遺伝子解析で行う方法を開発すると明らかにした。雄が精子を作る精巣から幹細胞を抽出して研究する計画も持っている。
研究はまだスタートラインからそれほど遠くへ進んではいない。しかし他の走者とは全く異なる視点でレースを見渡しつつ、研究の加速度が既存研究とは別次元で速まるとみられる。IBS遺伝子編集研究団はいわゆる「オルガノイド動物園」を設けている。細胞単位であれば複数の動物を同時に比較する研究が可能だと判断したためだ。
IBSの研究陣は、実験動物や家畜はもちろん、コウモリのような野生動物も捕獲して幹細胞からオルガノイドを作った。ク・ボンギョン団長は「動物20種程度のオルガノイドを樹立してサイエンスに論文を投稿したが掲載されなかった」と述べ、「その程度では感動を与えなかったと見て、今度は50種を超えて樹立した結果を秋夕(チュソク、中秋)明けに再投稿する」と語った。
そのうち3分の1は鳥類であり、鳥インフルエンザのように人間と鳥類がともに罹患する感染症を研究するのに適していると研究陣は明らかにした。最強の抗がん動物であるハダカデバネズミもオルガノイド動物園に加わり、抗がんと長寿の秘訣を他の動物と比較できるようになった。
参考資料
Science(2025), DOI: https://doi.org/10.1126/science.adp5056
eLife(2018), DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.31157
Science(2017), DOI: https://doi.org/10.1126/science.aan1505