中国のバイオテックが、これまでグローバル製薬各社が毒性問題で開発を中断してきた「4-1BB」標的治療薬の世界初承認に挑む。二重特異性抗体技術でがん細胞周辺でのみ4-1BBを活性化し、既存治療薬の毒性問題を克服する戦略である。韓国でもABL Bio(298380)、Hanmi Pharmaceutical(128940)、柳韓洋行(000100)などが4-1BBベースの二重抗体開発に参入している。
28日、バイオ業界によると、リーズ・バイオラブス（Leads Biolabs）はPD-L1と4-1BBを同時に標的とする二重抗体「オファムティストミグ」を中国規制当局に承認申請した。当該薬剤は優先審査対象に指定され、130日以内に審査を受ける予定である。承認されれば世界初の4-1BB標的治療薬となる。
ただし、まだ中核となる臨床有効性データが開示されていないため、既存4-1BB治療薬の最大の限界だった安全性の課題をどこまで改善したかが、実際の承認可否と市場性のカギになる見通しだ。
4-1BBは免疫T細胞の活性と増殖を促進する免疫活性化受容体である。がん細胞表面タンパク質であるPD-1が免疫反応を抑制する「ブレーキ」を解く役割だとすれば、4-1BBは免疫細胞の攻撃力を高める「アクセル」に当たる。PD-L1と4-1BBを同時に狙えば、がん細胞をより容易に認識・攻撃することを助ける。
このように4-1BBは抗がん効果は強力だが、全身に作用する場合、肝毒性をはじめとする深刻な副作用を誘発することが慢性的な課題とされてきた。
実際、グローバル・ビッグファーマも相次いで4-1BB治療薬の開発に乗り出したが、安全性の壁を越えられなかった。米ファイザーとブリストル・マイヤーズ・スクイブ（BMS）などが開発を中止したのに続き、スイスのロシュも今年第1四半期の決算発表で、CD19と4-1BBを同時に標的とする二重抗体「エングルマフスプ・アルファ」の開発中止を明らかにした。ロシュは昨年も4-1BB候補物質3件の開発をすべて中止した。現在ロシュは4-1BB三重抗体「クレシタミグ」の固形がん対象の第1相臨床を進めている。
4-1BBベースの二重抗体は、がん細胞表面タンパク質と4-1BBを同時に標的とし、がん細胞が存在する部位で免疫細胞の攻撃力を高める方式である。全身的な4-1BB活性化を抑え、肝毒性など既存治療薬の限界を克服しようとする戦略だ。最近、4-1BB治療薬の開発競争も再び本格化している。現在、国内外で開発中の4-1BB関連プログラムは約80件に達するとされる。
韓国企業も二重抗体を前面に出して4-1BB市場に参入している。
ABL Bio(298380)は自社の4-1BBベース二重抗体プラットフォーム「グラブボディ-T」を適用した「ジャバストミグ（ABL111）」と「ラジストミグ（ABL503）」を開発中だ。ジャバストミグはがん細胞表面タンパク質であるクローディン18.2と4-1BBを同時に標的とし、第1b相臨床で抗がん有効性と忍容性を確認した。ラジストミグはリーズ・バイオラブスと同様にPD-L1と4-1BBを同時に標的とする。現在、第1相臨床入りを準備中である。ジャバストミグ、ラジストミグはいずれもABL Bioと米バイオ企業ノバブリッジ・バイオサイエンスが共同開発している。
Hanmi Pharmaceutical(128940)もPD-L1と4-1BBを標的とする二重抗体「BH3120」のグローバル第1相臨床を進めている。韓国と米国で進行性または転移性固形がん患者を対象に単剤療法と米メルク（MSD）の「キイトルーダ」との併用療法を評価している。BH3120には免疫細胞を活性化しつつ、がん細胞を選択的に攻撃するよう設計したHanmi Pharmaceuticalの二重抗体プラットフォーム「ペンタムバディ」が適用された。
柳韓洋行(000100)とABL Bioが共同開発する「YH32367（ネスプロタミグ）」も、4-1BBを活用した次世代二重抗体候補である。主要固形がんで発現するHER2と4-1BBを同時に標的とする。現在、第1・2相臨床が進行中で、2028年の国内条件付き承認と2032年の最終承認を目標に開発している。
国内のある業界関係者は「4-1BB治療薬は一時、ビッグファーマが相次いで開発を断念し、限界に突き当たった標的と評価された」とし、「しかし二重抗体により『がん周辺でのみ4-1BBをオンにする』という新たなアプローチが登場し、再び次世代免疫がん治療薬の中核的な競争分野として浮上している」と述べた。