HLB(028300)が20年以上かけて開発した肝がん新薬「リボセラニブ」が米国食品医薬品局（FDA）承認再挑戦に向けた最初の関門を越えた。中国のパートナー企業である恒瑞医薬のリボセラニブ原料生産施設が最近のFDA査察で「自発的是正勧告（VAI）」判定を受けたためだ。
VAIは一部の改善が必要だが即時の行政処分は不要と判断される場合に付与される等級である。3回目の承認不発の直接的な原因がひとまず解消されたという意味だ。
しかし承認手続きは今や再び出発点に立った。製品（完成品）生産施設の査察結果と再申請戦略、資金調達、生産拠点の多角化、遅れている間に変化した米国の肝がん治療薬市場まで、解くべき課題は少なくない。
市場の反応も依然として冷ややかだ。HLBの株価は3回目の最終補完要求書（CRL・FDAが承認を保留し補完を求める公文）受領の知らせが伝わる前日の9日終値5万2200ウォンから22日には2万8300ウォンまで約46%下落した。
チン・ヤンゴンHLBグループ取締役会議長は系列会社の株式を相次いで買い入れ、株価防衛に動いている。チン会長は9日20日にHLB Therapeutics(115450)株式3万4081株を買い付けたのに続き、20〜21日にはHLB Genex(187420)5万428株、HLB Panagene(046210)5万8000株を市場内で取得した。今年に入って系列会社株式だけで110万株以上を50回にわたり買い付けた。
◇原料は解消、製品はまだ…承認の変数「依然」
リボセラニブの承認申請書（NDA）には恒瑞医薬の原料生産施設「ジンチャオ施設」と製品生産施設「ドンジン施設」が含まれている。FDAは承認審査の過程で、申請書に含まれた製造施設が製造・品質管理基準（cGMP）を満たしているかどうかも併せて点検する。
3回目のCRLはジンチャオ施設で確認されたcGMP関連の指摘事項が原因となった。会社側は「米国連邦規則によればCRLにはFDAが確認したすべての欠陥を明示しなければならない」とし、「今回のCRLにはジンチャオ施設以外の欠陥は記載されなかった」と説明した。
ただし変数は残っている。ドンジン施設が最近FDAの査察を終え、結果を待っている。業界では通常の手続きを考慮すると最終結果が10月前後に出るとみている。
HLBは問題ないとの立場だ。会社関係者は「今回のCRLにはドンジン施設に関する欠陥や補完要求は含まれていない」とし、今回の査察が承認手続きとは別個の一般的なcGMP点検である点を強調した。
また「製品医薬品は原薬（原料医薬品）より工程が単純で、指摘が相対的に少なく出る傾向にある」とし、「先に2施設に発付された指摘事項通知書（Form 483・FDAが査察で問題を発見した際に当該企業に送る文書）にも一部共通点が確認されたことから、ドンジン施設も難なく補完が可能だと期待している」と付け加えた。
ドンジン施設がVAI以上の判定を受ければ、HLBは再申請手続きに弾みをつけることができる。しかし重大な違反を意味する「公式措置必要（OAI）」判定を受けた場合、追加の補完と再査察が不可避となり、承認スケジュールも再び遅れる可能性がある。恒瑞医薬は24日までにFDAへ是正・予防措置（CAPA）計画を提出する予定である。
◇再申請の時期がカギ…承認より先に迫る資金圧迫
このためHLBは再申請の時期をめぐり戦略的選択を迫られている。ジンチャオ施設のVAI結果を反映して先に再申請するか、ドンジン施設の査察結果まで確認した後に一度で提出するかが焦点だ。
ジンチャオ施設の結果だけを反映して再申請すれば、承認審査の着手時点を前倒しできる。一方でドンジン施設の査察結果まで確保してから再申請すれば、日程はやや遅れる可能性があるが、製造施設に関する不確実性を減らせる利点がある。
ただしこれはHLBが単独で決められる事案ではない。FDAと再申請の範囲および手続きを協議する必要があり、製造施設を保有する恒瑞医薬とも日程調整が必要だ。会社側は「現在FDAおよび恒瑞医薬と協議を進行中だ」と明らかにした。
赤字が続く状況で承認の遅延は会社の財務負担を高め得る。HLBは昨年、連結基準で売上高839億ウォン、営業損失1069億ウォン、当期純損失2415億ウォンを計上した。2024年にも営業損失1185億ウォンを出した。
生産拠点の多角化のためにHLB Pharmaceuticalを通じて進めていた資金調達計画にも警戒灯がともった状況だ。
HLB Pharmaceuticalの株価は9日終値1万2240ウォンから22日には8000ウォンまで約35%下落した。現在の株価水準が維持される場合、実際の調達規模も当初計画（1200億ウォン）より大きく縮小する可能性があるとの見方が出ている。2024年の最初のCRL当時、HLB Life Scienceが第三者割当増資を通じて当初計画の半分水準しか調達できなかった事例が繰り返され得るとの懸念も提起される。
◇3度のCRLが残した課題…「製造リスクを減らすには投資が必要」
HLBは調達資金のうち550億ウォンをヒャンナム新工場建設に投入する計画だ。会社は、リボセラニブが中国で10年以上販売され、恒瑞医薬の製造工程が十分に検証されていることから、米国市場の初期には既存の生産施設を活用するのが効率的だとみている。ただし今後、韓国やアジア市場へ販売地域が拡大すれば、生産拠点を分散し供給安定性を高める計画である。
このような戦略は、HLBが受けた3回のCRLがすべて恒瑞医薬と直接・間接的に結びつき、必要性が一段と増した。
特に今回の査察は恒瑞医薬の他の医薬品を対象とした一般的なcGMP査察であったため、HLBは査察の進行やForm 483の発付事実も事前に共有を受けられなかった。会社は今回の件を機に、リボセラニブと直接関係のない規制当局の査察にまで情報共有の範囲を拡大することにしたと明らかにした。
生産拠点多角化戦略が計画どおりに進むには、十分な投資原資の裏付けが必要だ。だが会社は「現在、追加の資金調達計画はない」とし、「第三者割当増資も予定どおり進める」という立場を示した。
◇市場も、後続パイプラインも「時間との闘い」
リボセラニブの米国市場参入が遅れる間に、肝がん治療薬市場の競争構図も急速に変化している。
「リボセラニブ・カムレリズマブ」併用療法は肝がん一次治療として2023年にグローバル第3相試験で全生存期間（OS）の改善効果を立証した。しかし承認が3度頓挫する間に、ロシュの「テセントリク・アバスチン」併用療法とアストラゼネカの「イムフィンジ・イムジュド」併用療法などが標準として定着した。後発のHLBにとっては、市場参入が遅れるほど既存治療薬と競合しなければならない負担も大きくならざるを得ない。
後続パイプラインの運用も変数だ。HLBは昨年12月、米国リレイ・セラピューティクスから胆管がん治療薬「リラフグラチニブ」のグローバル開発・商用化権利を導入した。最大4億2500万ドル（約6300億ウォン）規模の契約で、FDAの承認可否は9月に決定される予定である。
会社は、リボセラニブ再申請とリラフグラチニブの承認審査はそれぞれ異なる規制手続きに従って進むため、対応に問題はないとの立場だ。ただしリボセラニブの承認が長期化する場合、2つの後期開発段階パイプラインの開発と商業化を同時に進めなければならず、財務的負担はいっそう大きくなり得るとの分析が出ている。