「発表のわずか2日前まで商業化ミーティングを続けていた。」「プラセボ群でこの程度の効果が現れたのは統計的にも稀な事例であり、一般的な臨床の常識としても容易に納得しがたい結果であった。」チョン・スンホ KOLON TissueGene 共同代表
KOLON TissueGene(950160)の変形性関節症向け細胞・遺伝子治療薬『TG-C』が、米国の第3相試験2件のうち1件でプラセボ比の統計的有意性確保に失敗した。会社は21日に記者懇談会を開き「成功でも失敗でもない半分の成功」と位置づけたが、市場の視線は冷ややかだ。
同日午前10時34分時点でKOLON TissueGeneは前取引日比29.90%（1万8300ウォン）安の4万2900ウォンで取引されている。
2019年の『インボサ事態』で始まった7年に及ぶ起死回生ドラマは、残る臨床1件、そして米食品医薬品局（FDA）との交渉力にすべてを賭けねばならない局面に入った。
◇「薬効は維持されたが」…プラセボ効果の急増に崩れた第3相
KOLON TissueGeneは前日に公示を通じ、米国第3相（TGC15302・患者531人）のトップライン（主要指標）結果を発表した。12カ月時点の共同主要有効性評価変数である疼痛指数（VAS）と、疼痛・こわばり・身体機能を総合評価するWOMAC総点のいずれも、プラセボ比で統計的有意性を確保できなかった。
TG-C投与群自体の疼痛改善幅は第2相と大差なかった。VAS基準の疼痛減少幅は第2相の39.7点から今回第3相で38.7点と、ほぼ同水準を維持した。しかしプラセボ群の疼痛減少幅が第2相の24.3点から今回第3相で39.2点へと大きく伸び、両群間の差が事実上消えた。
第2相でプラセボ比15.4点上回っていたTG-Cの相対的効果は、今回の第3相で逆に-0.5点へと逆転した。
チョン・スンホ KOLON TissueGene 共同代表はこの日の記者懇談会で「成功でも失敗でもない半分の成功だと考える」と述べ、「想定より大きく現れたプラセボ反応の原因を綿密に分析し、今後の承認戦略と商業化の方向を決定する」と明らかにした。
続けて「承認スケジュールは当初計画よりやや遅れる可能性があるが、商業化推進の意思は変わらない」と語った。KOLON TissueGeneは当初、2027年1～3月期にFDAへ生物製剤承認申請（BLA）を提出する計画だった。
業界では、大規模な変形性関節症の臨床でプラセボ反応が想定より大きく現れる事例自体は珍しくないとみる。ただし今回のようにプラセボ群の改善幅が治療群と同程度まで拡大した事例は異例だとの評価だ。複数の臨床機関で患者を募集する過程で、患者群の異質性や生活習慣の変化などが影響し得るが、こうした説明だけでFDAを説得するのは容易ではないとの見方が出ている。
安全性では新たな異常シグナルは確認されなかった。人工関節置換術の施行比率はTG-C群0.6%、プラセボ群5.3%で、TG-C群の方が低かった。会社はこれを人工関節手術を遅らせる可能性を示唆する結果と解釈したが、業界では主要有効性指標を満たせなかった結果を覆すには限界があるとの見方が優勢だ。
◇2つ目の臨床に懸かる命運…FDAとの交渉力が試金石
残る臨床は米国第3相TGC12301（患者535人）1件だ。この試験のトップライン結果がKOLON TissueGeneの承認戦略を左右する分水嶺になる見通しだ。
TGC12301で疼痛指数（VAS）とWOMAC総点の双方がプラセボ比で統計的有意性を確保した場合、KOLON TissueGeneは「1件成功・1件失敗」という結果を踏まえてFDAと承認戦略を協議できる。ただし単一の成功事例だけでBLAが受け入れられるかは不透明だ。2つの臨床間でのプラセボ反応差の原因解明や追加分析、補完資料の提出または追加臨床の必要性などが主要な協議対象になるとみられる。
逆にTGC12301までも有効性を立証できなければ、2件の検証的臨床のいずれでも疼痛および機能改善効果を証明できないことになる。この場合、現行の開発戦略だけではFDA承認を期待しにくいとの評価が出る。商業化戦略全般を練り直さねばならない状況に置かれる可能性が高い。
チョン代表は「FDAが最近公表したガイドラインには、単一臨床でも十分に強力な結果が確保される場合に承認可能性を検討できるとの内容が盛り込まれた」とし、「ただし依然として不確実性が大きいだけに、2つ目の臨床で肯定的な結果が出ても会社は慎重にアプローチする計画だ」と述べた。追加臨床の可能性を開いておくとの説明だ。
未公開の24カ月追跡結果にも関心が集まっている。とりわけ構造的改善指標（JSW・MRI）がどの程度改善したかが焦点だ。
KOLON TissueGeneが目標とする「世界初のDMOAD（疾患進行自体を遅らせる変形性関節症治療薬）」として認められるには、疼痛緩和だけでなく、軟骨再生などの構造的改善効果も併せて立証する必要がある。今回のTGC15302で疼痛と機能改善という主要評価指標を満たせなかった以上、構造的改善指標が肯定的に出ても、DMOADの承認可能性に直ちに結び付くのは難しいとの分析が出ている。
第2相ではMRI上の軟骨損傷進行の減少や滑膜炎抑制などの構造的改善指標で統計的有意性を確保できなかった。ただし今回の第3相は患者数が102人から1066人へと10倍以上増えたため、構造指標の統計的信頼度は以前より高まると会社は期待している。
承認スケジュールが遅れる可能性が高まる中、グローバル医薬品受託製造企業（CMO）であるロンザとの生産契約も変数として浮上した。品目承認申請のスケジュールが遅延する場合、生産スケジュールと契約条件を再調整せねばならない可能性があるためだ。
ノ・ムンジョン KOLON TissueGene 共同代表はこれに関するChosunBizの問いに「24カ月追跡データは現在詳細な分析を準備している」とし、「ロンザとの契約も今後の承認スケジュールに合わせて協議する予定だ」と答えた。
◇臨床以外の変数も山積…CRO論争・インボサ訴訟
今回の発表では、臨床結果とは別にデータ分析手法も論争になった。KOLON TissueGeneがトップライン分析を、通常の臨床試験受託機関（CRO）や外部統計機関に委託せず、社内の分析チームが実施したと明らかにしたためだ。
社内にバイオ統計人材を抱える場合、データベースロック（Database Lock）以後に内部分析を行うことは可能だ。ただしトップライン発表を前に株価のボラティリティが大きく拡大した状況で、内部分析方式が知られ、市場の疑念も膨らんだ。KOLON TissueGeneの株価は昨年5月12日に52週高値（13万8800ウォン）を記録した後、지난16일場中に5万5400ウォンまで下落し、下限値に接近した。
市場では、今後金融当局が関連経緯を精査する可能性を排除しにくいとの観測も出ている。とりわけ2つ目の臨床（TGC12301）結果の発表時には、分析主体と検証手続きをより透明に公開すべきだとの要求が高まる見通しだ。
会社は疑惑を一蹴した。ノ代表は「社内にバイオ統計人材を備えており、社内分析を進めただけで特別な理由はなかった」と述べ、「全体の分析は社内で実施したが、一部の統計項目は外部ベンダーを通じて再確認した」と語った。
続けて「今後（プラセボ群に関する）原因分析の過程でも、全データを改めて検討する計画だ」と付け加えた。キム・ジョンイン KOLON TissueGene 最高財務責任者（CFO）は「統計分析は少数の社内人員が実施し、関係者の株式取引も制限していたため、内部情報流出の可能性はないと判断する」と述べた。
ここに過去のインボサ事態をめぐる法的リスクも再び浮上している。ソウル中央地方裁判所民事合議29部は9日、インボサを投与された患者139人がKOLON Life ScienceとKOLON TissueGeneを相手取り提起した損害賠償請求訴訟で、原告全面勝訴の判決を下した。
2019年8月に訴訟が提起されてから約7年ぶりに出た一審判断だ。裁判所は、承認当時「軟骨由来細胞」と表示されていたが、実際には腎由来細胞で製造されていた点を製造上の欠陥と認めた。KOLON Life Scienceは判決文を受け取った後、控訴の可否を検討すると明らかにした。
今回の判決がインボサ関連の残る2件の損害賠償訴訟にも影響を及ぼすかは、なお不透明だ。控訴審と上告審に続く場合、法的・財務的負担が長期化する可能性があり、後続訴訟の判断にも一定の影響を与え得るとの見通しが出ている。
ただし業界の一部では「米国の第3相は、細胞起源が腎由来である事実を参加者に事前に告知し、規制当局の検証手続きを経て進行したため、2017年の韓国内のインボサ事態と同列で比較するのは難しい」という見方も出ている。