抗体薬物複合体（Antibody drug conjugate・ADC）抗がん剤「エンハーツ（成分名トラスツズマブデルクステカン）」の登場で、ステージ4の乳がん治療戦略が変わりつつある。
がんが他の臓器へ転移したステージ4乳がん患者の場合、従来の抗がん剤が効かず治療の選択肢が限られてきた。しかし「がん細胞を精密に狙い撃ちするミサイル」に例えられるADC新薬の登場で、治療の道が開かれた。
特に最近、韓国でADC抗がん剤エンハーツの治療範囲が拡大し、従来の乳がん分類と治療戦略全般に変化をもたらしたとの評価を受けている。
エンハーツは乳がん分野で初めて米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けたADC抗がん新薬である。日本の製薬企業ダイイチサンキョウが開発し、英国の製薬企業アストラゼネカと提携してグローバル商業化と共同販売を行っている。
韓国ダイイチサンキョウと韓国アストラゼネカは1月19日、食品医薬品安全処からHER2（ヒト上皮成長因子受容体2型）低発現（IHC 1+ または IHC 2+/ISH-）・超低発現（IHC 0）の転移性乳がん患者を対象としたエンハーツ単独療法の使用承認を受けた。HER2はがん細胞の成長・分裂を促進するタンパク質受容体である。
適応症（治療範囲）が従来の転移性HER2陽性乳がん・胃がんに続き、内分泌療法を受けたHER2低発現および超低発現の転移性乳がんまで拡大されたということだ。
乳がんは腫瘍の生物学的特徴により、▲ホルモン受容体陽性 ▲HER2陽性 ▲三重陽性 ▲三重陰性に分類されてきた。患者の比率はホルモン受容体陽性乳がんが約70%、HER2陽性は20%未満、三重陰性は10〜15%水準である。今回の適応症拡大の許可により、従来の内分泌療法後に抗がん化学療法を経験した患者だけでなく、抗がん化学療法なしで早期にエンハーツを投与できるようになった。
1月29日、ソウル瑞草区のソウル聖母病院で会った腫瘍内科のシン・ガプス教授は「今やステージ4乳がんも管理可能な疾患へと変わりつつある」と述べ、「HER2陽性のステージ4患者のうち、エンハーツを一次で投与した相当数は、ほぼ完治に近い状態で生活を維持できる」と語った。
シン教授を通じて、エンハーツ導入後に変化した転移性乳がんの分類体系と早期治療戦略について聞いた。以下、シン教授との一問一答。
– 韓国の乳がん患者の年齢層は。
「成人の全世代と見るべきだ。50代中年の発生率が最も高いが、高齢層と若年層の割合も高い。20代から100歳までと見ても過言ではない。韓国では1年に3万人近くの乳がん患者が発生しており、その数も着実に増えている。」
– 食品医薬品安全処の適応症拡大承認により、HER2低発現・超低発現の患者にもエンハーツを使えるようになった。HER2低発現・超低発現はどのような状態を意味するのか。
「乳がんは腫瘍の生物学的特徴により、ホルモン受容体陽性、HER2陽性、三重陰性に基本分類される。HER2の超・低発現は、がん細胞にHER2がかすかに存在する状態を指す。ホルモン陽性乳がんが大半だ。このうちHER2陽性乳がんは、がん細胞の生物学的特性が攻撃的で予後が良くない傾向にある。」
– 従来のHER2低・超低発現乳がん患者の治療法は。
「内分泌療法が有効だが耐性が生じると抗がん化学療法を用いる。転移の段階で抗がん化学療法を使用する場合、無増悪生存期間は約6カ月程度に限られていた。」
– エンハーツは当該患者にも治療効果を示したのか。
「その通りだ。HER2低発現・超低発現患者を対象としたグローバル臨床試験で、従来の抗がん剤に比べ明確に優れた効果を示した。従来の抗がん剤を1回以上投与されたHER2低発現乳がん患者を対象としたDESTINY-Breast 04臨床研究では、エンハーツ投与群の無増悪生存期間は約10カ月、他の抗がん剤投与群は約5カ月だった。抗がん剤未治療の患者（HER2低発現患者と超低発現患者を含む）を対象に実施したDESTINY-Breast 06臨床研究では、無増悪生存期間が約13カ月と確認され、抗がん化学療法の約8カ月と明確な差を示した。」
– 今回のエンハーツの適応症拡大承認にはどのような意味があるのか。
「エンハーツの臨床導入により、HER2発現を基準として乳がんが再定義された。乳がんで変異の種類に関係なく一貫して良好な反応を示したことを意義深く評価すべきだ。エンハーツはHER2陽性で先に開発されたが、臨床を通じてHER2が多くなくても効果があることを確認した。大多数の乳がん患者がエンハーツで抗腫瘍効果を得られるようになったということだ。」
– 従来の治療基準と戦略が変わったという意味か。
「そのように見てよい。従来はがん細胞の分裂を攻略するのが主要戦略だったが、エンハーツは標的を効果的に攻略した時に良好な抗腫瘍効果を確認した。薬効が極めて高く、薬が分類体系を新たに作ってしまった格好だ。多様なADC治療薬が登場しているが、エンハーツの基準を上回るのは当面難しいと思われる。」
– 実際の臨床現場でも戦略は変わったのか。
「その通りだ。DESTINY-Breast 04・06の臨床を基盤に世界の臨床現場で適用されている。韓国でも1月から適応症拡大後、より多くの患者にエンハーツ投与が可能になった。」
– 早期投与の効果事例も知りたい。
「エンハーツは有効だが毒性がある。代表的な有害事象は間質性肺疾患（ILD）で、10人に1人で見られる。早期発見と適切な処置により大半は再投与が可能だ。悪心・嘔吐もコントロール可能だ。有害事象は克服可能で、効果と利点が優位だ。」
– HER2超低発現かどうかの検査方法は。
HER2の発現有無は固形がん組織で確認する。HER2陽性、HER2低発現、HER2超低発現、HER2陰性（Null）はいずれも組織検査の基準である。転移時に組織検査を行い、HER2超低発現かどうかを確認する必要がある。組織へのアプローチが難しい場合は、過去の手術検体で判断できる。
– リキッドバイオプシーでも確認可能か。
「現時点では補助的方法だ。固形がん組織で確認するのが基準であり、リキッドバイオプシーには限界がある。」
– 国内外のガイドラインの違いは。
「HER2陽性と低発現は米国臨床腫瘍学会（ASCO）・米国病理学会（CAP）のガイドラインに従って検査する。HER2超低発現はまだ完全に体系化されていないが、FDAはDESTINY-Breast 06を根拠に承認し、ASCOでも受け入れつつある。韓国の臨床にも適用される。」
– 韓国内で制度的に解決すべき課題があるとすれば。
「エンハーツは韓国内の承認が速い方だが、優れた薬剤であればさらに迅速な導入が必要だ。そのためには臨床医だけでなく、制度的・行政的なコミュニケーションが重要だ。」
– 乳がん患者に伝えたいことは。
「ステージ4のがんは10〜20年前までは『完治できない領域』だったが、今は『完治できない』という表現から『完治は難しい』という言い方に変わっている。ステージ4乳がん患者の中でも、HER2陽性乳がん患者は完治に近い経過を示す患者の割合もかなり高い。完治という表現を安易に使うことはできないが、エンハーツ一次投与後、ほぼ完治に近い状態で生活を維持することもできる。診断と治療法は不断に進歩している。希望を失わずに治療を受けてほしい。」