抗体薬物複合体（Antibody drug conjugate・ADC）抗がん剤「エンハーツ（成分名トラスツズマブデルクステカン）」の登場でステージ4乳がんの治療戦略が変わっている。
がんが他臓器に転移したステージ4乳がん患者は既存の抗がん剤が効かず、治療の選択肢が限られていた。だが「がん細胞を精密に打撃するミサイル」に例えられるADC新薬が登場し、治療の道が開けた。
特に最近、韓国でADC抗がん剤エンハーツの治療範囲が拡大され、従来の乳がん分類と治療戦略全般に変化をもたらしたとの評価を受けている。
エンハーツは乳がん分野で初めて米食品医薬品局（FDA）の承認を受けたADC抗がん新薬である。日本の製薬企業ダイイチサンキョウが開発し、英国の製薬企業アストラゼネカと提携してグローバル商業化と共同販売を行っている。
韓国ダイイチサンキョウと韓国アストラゼネカは1月19日、食品医薬品安全処からHER2（ヒト上皮成長因子受容体2）低発現（IHC 1+またはIHC 2+/ISH-）・超低発現（IHC 0）の転移性乳がん患者を対象とするエンハーツ単剤療法の使用承認を受けた。HER2はがん細胞の成長・分裂を促進するタンパク質受容体である。
適応症（治療範囲）が従来の転移性HER2陽性乳がん・胃がんに続き、内分泌療法を受けたHER2低発現と超低発現の転移性乳がんまで拡大されたということだ。
乳がんは腫瘍の生物学的特徴により、▲ホルモン受容体陽性 ▲HER2陽性 ▲三重陽性 ▲三重陰性に分類されてきた。患者比率はホルモン受容体陽性乳がんが約70%、HER2陽性は20%未満、三重陰性は10〜15%水準である。今回の適応症拡大の許可により、従来は内分泌療法後に化学療法を経験した患者だけでなく、化学療法なしで早期にエンハーツを投与できるようになった。
1月29日にソウル瑞草区のソウル聖母病院で会った腫瘍内科のシン・ガプス教授は「今やステージ4乳がんも管理可能な疾患へと変わっている」と述べ、「HER2陽性のステージ4患者のうち、エンハーツを一次治療で投与した相当数は、ほぼ寛解に近い状態で生活を維持できる」と語った。
シン教授を通じて、エンハーツ導入以降に変わった転移性乳がんの分類体系と早期治療戦略を聞いた。以下、シン教授との一問一答。
– 韓国の乳がん患者の年齢層は。
「成人の全ての年齢層と見るべきだ。50代の中年患者の発生率が最も高いが、高齢層と若年層の比率も高い。20代から100歳までと見ても過言ではない。韓国では1年に3万人近くの乳がん患者が発生しており、その数も着実に増えている。」
– 食薬処の適応症拡大承認により、HER2低発現・超低発現の患者にもエンハーツを使えるようになった。HER2低発現・超低発現はどのような状態を意味するのか。
「乳がんは腫瘍の生物学的特徴によりホルモン受容体陽性、HER2陽性、三重陰性に基本分類される。HER2超・低発現は、がん細胞にHER2がかすかに存在する状態を指す。ホルモン陽性乳がんが大部分だ。このうちHER2陽性乳がんは、がん細胞の生物学的特性が攻撃的で予後が良くない傾向がある。」
– 従来のHER2低・超低発現乳がん患者の治療法は。
「内分泌療法が有効だが、耐性が生じると化学療法を用いる。転移の状況で化学療法を使用する場合、無増悪生存期間は約6カ月程度に限られていた。」
– エンハーツは該当患者にも治療効果を示したのか。
「そのとおりだ。HER2低発現・超低発現患者を対象としたグローバル臨床試験で、既存の抗がん剤と比べ明確に優れた効果を示した。既存の抗がん剤を1回以上投与されたHER2低発現乳がん患者を対象にしたデスティニー・ブレスト（DESTINY-Breast）04臨床研究では、エンハーツ患者群の無増悪生存期間は約10カ月、他の抗がん剤投与群は約5カ月だった。抗がん剤未治療の患者（HER2低発現患者と超低発現患者を含む）を対象に実施したデスティニー・ブレスト06臨床研究では、無増悪生存期間が約13カ月と確認され、化学療法の約8カ月と明確な差を示した。」
– 今回のエンハーツの適応症拡大承認はどのような意味があるのか。
「エンハーツの臨床導入で、HER2発現を基準に乳がんが再定義された。乳がんで変異の種類に関係なく一貫して良好な反応を示した点を意義深く評価すべきだ。エンハーツはHER2陽性で先に開発されたが、臨床を通じてHER2が多くなくても効果があることを確認した。大多数の乳がん患者がエンハーツで抗がん効果を得られるようになったということだ。」
– 従来の治療基準と戦略が変わったという意味か。
「そのように見てよい。従来はがん細胞の分裂を攻略することが主要戦略だったが、エンハーツは標的を効果的に攻略したときに良い抗がん効果を確認した。薬効が非常に優れているため、薬が分類体系を新たに作ってしまった格好だ。多様なADC治療薬が出ているが、エンハーツの基準を上回るのは当面難しいと思う。」
– 実際の臨床現場でも戦略は変わったのか。
「そのとおりだ。デスティニー・ブレスト04・06の臨床に基づき、世界の臨床現場で適用されている。韓国でも1月から適応症拡大後、より多くの患者にエンハーツ投与が可能になった。」
– 早期投与の効果例も知りたい。
「効果的な治療薬をより前段で使用したとき、生存期間の延長につながり得る点が臨床で確認されている。この点でエンハーツは、内分泌療法後に速やかに耐性が生じ得る若年の乳がん患者が多い韓国において、より前の治療段階で検討できる。
エンハーツは有効だが毒性がある。代表的な有害事象は間質性肺疾患（ILD）で、10人に1人で見られる。早期発見と適切な処置により大部分は再投与が可能だ。悪心・嘔吐もコントロール可能だ。有害事象は克服可能で、効果と利点が優越する。」
– HER2超低発現かどうかの検査方式は。
「HER2発現の有無は固形がん組織で確認する。HER2陽性、HER2低発現、HER2超低発現、HER2陰性（Null）は全て組織検査の基準だ。転移時に組織検査を実施し、HER2超低発現かどうかを確認する必要がある。組織へのアクセスが難しい場合は、過去の手術検体で判断できる。」
– リキッドバイオプシーでも確認可能か。
「現時点では補助的手段だ。固形がん組織で確認するのが基準であり、リキッドバイオプシーには限界がある。」
– 国内外のガイドラインの違いは。
「HER2陽性と低発現は米国臨床腫瘍学会（ASCO）・米国病理学会（CAP）のガイドラインに従って検査する。HER2超低発現はまだ完全に体系化されていないが、FDAはDESTINY-Breast 06を根拠に承認し、ASCOでも受け入れつつある。韓国の臨床にも適用される。」
– 韓国内で制度的に解決すべき課題があるなら。
「エンハーツは韓国での承認が速い方だが、優れた薬剤であればより迅速な導入が必要だ。そのためには臨床医だけでなく、制度的・行政的なコミュニケーションが重要である。」
– 乳がん患者に伝えたいことは。
「ステージ4のがんは10〜20年前までは『完治できない領域』だったが、今は『完治できない』という表現から『完治が難しい』という言い方に変わっている。ステージ4乳がん患者の中でもHER2陽性乳がん患者は、完治に準ずる経過を示す患者の割合もかなり高い。完治という表現を容易に使うことはできないが、エンハーツ一次投与後にほぼ寛解に近い状態で生活を維持することもできる。診断と治療法は継続的に進歩している。希望を失わず治療を受けてほしい。」