韓国の研究チームが暴走するキラーT細胞の活性化過程を制御できる中核原理を解明した。今後、免疫過剰反応を調節する免疫疾患治療薬の開発に糸口となる見通しだ。
シン・ウィチョル、パク・スヒョン韓国科学技術院(KAIST)医科学大学院教授の研究チームは、ウン・ヒョクス忠南大医学部教授と共同研究を通じ、キラーT細胞の非特異的活性化が起こる分子的原因を解明し、これを調節できる新たな治療戦略を提示したと5日に明らかにした。研究結果は国際学術誌「Immunity」に10月31日(現地時間)に掲載された。
キラーT細胞(CD8+ T細胞)は感染した細胞のみを選択的に除去してウイルス拡散を抑制する免疫細胞だが、反応が過度になると感染していない正常細胞まで攻撃して炎症と組織損傷を引き起こす可能性がある。こうした過剰免疫反応は重症ウイルス疾患や自己免疫疾患につながり得る。
研究チームは今回の研究で免疫細胞が分泌するタンパク質「サイトカイン」のうち「インターロイキン-15(IL-15)」という物質に注目した。研究チームは2018年、世界で初めてサイトカインによって非特異的に活性化されたキラーT細胞がいかなる細胞でも無作為に攻撃するという事実を解明し、これを非特異的T細胞活性化と命名した経緯がある。今回の研究はその後続研究であり、この非特異的活性化の分子メカニズムを解明した。
実験の結果、IL-15はキラーT細胞を異常に興奮させて感染していない細胞まで攻撃させる一方で、逆にウイルス感染などの抗原刺激がある時にはこのような過剰反応を抑制した。
この抑制作用は、細胞内のカルシウム濃度が変化するとカルシニューリン(calcineurin)というタンパク質が作動し、このシグナルがNFATという制御タンパク質を動かしてキラーT細胞の挙動を制御するという事実も新たに示した。すなわちIL-15シグナルによって活性化される細胞内のカルシニューリン–NFAT経路がブレーキの役割を担うということだ。
また研究チームは、一部の免疫抑制剤がこのカルシニューリン経路を遮断し、免疫を抑えるどころか、むしろ特定の状況ではIL-15によるキラーT細胞の過度な活性化を促進し得ることを確認した。これは免疫抑制剤の作用がすべて同一ではなく、患者の免疫反応の様相に応じて薬剤を慎重に選択すべきことを意味する。
研究チームは遺伝子発現解析を通じ、IL-15によって異常に活性化されたキラーT細胞でのみ増加する遺伝子セット(マーカー)を見いだし、このマーカーが急性A型肝炎患者のキラーT細胞でも顕著に増加することを確認した。該当マーカーは疾患診断に活用できる。
シン・ウィチョル教授は「人体のキラーT細胞は単純な防御者ではなく、炎症環境によって『非特異的攻撃者』に変わり得ることを示した研究だ」と述べ、「このような異常な活性化を精密に制御すれば、難治性免疫疾患に対する新たな治療法を開発できるだろう」と語った。
参考資料
Immunity(2025), DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.10.002